学术研讨丨儿童难治性癫痫门诊生酮饮食治疗

难治性癫痫又称顽固性癫痫，目前国内外尚无统一的定义，通常指无中枢神经系统进行性疾病或占位性病变，但临床病程迁延，经2年以上正规抗癫痫治疗，使用主要抗癫痫药物(AEDs)单独或合用，达到患者能耐受最大剂量，且血药浓度在有效范围仍不能控制发作。尽管临床目前已有多种AEDs，但仍有20%~30%的癫痫不能得到有效控制。年生酮饮食(Ketogenicdiet，KD)发现，临床上用于癫痫病模拟饥饿状态的KD治疗为难治性癫痫提供了一个新的治疗选择。已有研究显示KD治疗对难治性癫痫有效且有很好的耐受性。目前，国际上已有40多个国家开展了KD治疗，我国开展KD治疗仅十余年历史。本文对44例门诊KD治疗及例住院KD治疗的难治性癫痫患儿进行了有效性及长期保留率分析。旨在探讨门诊KD治疗为解决我国人口数量大、住院病房床位紧张，这一严峻问题的途径。

资料与方法

一、临床资料1研究对象

选取年6月-年12月在重庆医院神经康复中心门诊接受KD治疗的癫痫患儿44例，其中女15例，男29例；年龄1~13岁，中位数年龄3岁。病程3个月~6年，中位数病程3年。选取同期在医院神经康复科住院接受KD治疗的癫痫患儿例，其中女42例，男62例；年龄1~12岁，中位数年龄4岁。病程2个月~7年，中位数病程为4年。

2纳入标准

①正规服用AEDs2种及以上无效的难治性癫痫患儿；②等待手术治疗，但发作频繁(＞4次/周)的癫痫患儿；③患儿或家长要求或同意参加研究，并签署符合伦理要求的知情同意书。

3排除标准

①排除脂肪、酮体代谢障碍性疾病；②排除严重肝、肾、肺功能不全；③排除QT延长综合征及严重心血管疾病；④排除高血脂症及泌尿系统结石等。

二、生酮饮食启动

KD启动主要是以逐日增加卡路里和三大营养物质比例的非禁食方式。Pires等通过对17例住院期间接受KD疗法的婴儿进行前瞻性研究，实验表明脂肪同蛋白质和碳水化合物比例在3：1(某些为4：1)是非常有效且耐受的治疗方案。本研究中每例患儿在KD启动前均要进行体重、血压、心率、血尿便常规、肝肾功能、心脏超声、肾脏超声、电解质、血糖、血酮、血氨基酸和尿有机酸等检查，以排除KD治疗的禁忌证。采用门诊逐步过渡KD的不禁食方案，均以脂肪：(蛋白质+碳水化合物)=2：1开始的特殊生酮配方奶或自制食物。第1天给予每天热量供给量的1/3作为饮食来源，第2天给予2/3，第3天给予全量逐渐过渡。由神经康复中心门诊医师进行KD启动宣教指导、热卡计算、不良反应的处理及门诊随访工作。并与医院住院患儿KD治疗同期进行。

三、生酮饮食监测

每例患儿在KD启动后监测晨起空腹时及餐后2h血酮、血糖。同时继续按医嘱服用AEDs，并定期检测血药浓度与服药剂量、体重的变化，密切观察癫痫发作控制情况，将发作情况以日记的形式记录是监测癫痫发作的极其重要方式。在第1、3、6及12个月门诊随访监测指标，由神经康复科门诊医生每月不定期进行随访，并记录KD的疗效、不良反应、监测指标等资料。医院住院病儿由主治医生及管床护士记录KD的疗效、不良反应、监测指标等资料。

四、评估标准

KD治疗持续2~3个月治疗后才进行疗效评估，此期间可对饮食进行微量调整。由神经康复科医师根据患儿发作次数、发作程度、发作时长、AEDs减少是否引起病情加重、行为认知功能以及脑电图(EEG)等情况综合评估；主要按照患儿发作情况分为完全缓解(无发作)、显著缓解(发作减少90%~99%)、部分缓解(发作减少50%~89%)、无缓解(发作减少＜50%)，前三者为有效，无缓解及退出治疗为无效。保留率的计算为继续KD的患儿与入组时随访患儿总数的比例，我们分别统计了第3、6和12个月时的保留率。

五、统计学方法

将收集的资料用SAS9.2软件进行统计学分析。计数资料以率表示(%)，率比较采用χ2检验进行统计推断，等级资料采用Kruskal-Wallis进行统计推断；检验水准α=0.05,P值＜0.05为差异有统计学意义。

结果

患儿不同随访时间生酮饮食治疗有效性

随访12个月，门诊KD治疗的44例患儿有34例完成观察，其中15例完全缓解，2例显著缓解，5例部分缓解，总有效率为64.7%(22/34)；通过研究发现KD治疗基本在开始治疗1个月内治疗有效，治疗效果随着时间的增长，总有效率有增加的趋势(表1)。住院KD治疗的例患儿有18例完成观察，其中3例完全缓解，2例部分缓解，总有效率为27.8%(5/18)。通过回顾性分析发现，本研究纳入住院患儿KD治疗的总有效率较门诊患儿的总有效率低且不稳定(表2)。

患儿不同随访时间长期保留率及不良反应

经过12个月门诊随访，患儿的不良反应主要有腹泻、便秘、厌食、呕吐、易感冒及掉发，其中因为厌食而退出治疗的2例；因依从性不良、患儿体质变差而退出治疗的各1例；因患儿本身癫痫病情严重死亡2例；家长自觉控制不佳退出治疗的4例；12个月保留率为77.3%(表3、图1)。同期住院病儿不良反应主要有胃肠道功能紊乱、高脂血症、低蛋白血症、皮疹、死亡等，其中胃肠道紊乱占最大比例(表4)，在不到6个月即终止KD治疗的患儿63例，其中37例KD治疗时间不足3个月，其他因患儿不能耐受及拒食而退出治疗的34例，12个月保留率为17.3%(图2)。

讨论

生酮饮食对儿童难治性癫痫的疗效分析

大量研究表明，KD治疗难治性癫痫有效，而CinthyaWibisono也提到过KD对癫痫控制相对有效，并且普遍有很好的耐受性。本组研究表明门诊KD治疗的总有效率为64.7%，说明在门诊对难治性癫痫患儿实施KD治疗具有一定的可行性。而治疗效果随着KD治疗时间延长有增高的趋势，据Kossoff等回顾性研究报道，75%随访者在开始KD后第14天症状得到了改善，90%随访者在第23天得到了改善，与本组研究结果大致相符，说明KD对治疗难治性癫痫多在3个月之内有疗效。而同期住院患儿的总有效率低于门诊患儿，且随着时间的延长疗效不稳定。

生酮饮食对不良反应及长期保留率分析

Eun报道，在接受KD治疗的43例患儿中有37%的患儿因不良反应而终止了治疗。因此，不良反应是影响KD治疗长期保留率的重要因素之一。目前关于KD不良反应的常见报道包括：胃肠道不良、胃食管反流、血脂水平变化、肾结石以及酸中毒，均为暂时性的，可以通过调整饮食减轻。比较少见的不良反应包括：感染机会增加，血尿酸增高，骨折，胰腺炎，脂肪吸入性肺炎以及心血管疾病等。大量研究表明，胃肠道不良反应如：呕吐、反酸、便秘、腹泻以及腹部不适是KD治疗的最常见不良反应。我们的研究也显示,腹泻占总不良反应比为29%，厌食占24%，便秘占6%，呕吐占6%，即胃肠道不良反应占总百分比为65%，同期住院患儿的主要不良反应是胃肠道功能紊乱，占住院不良反应总百分比的77.1%，进一步证实了胃肠道不良反应是KD治疗的最常见副作用。在KD治疗的同时，也应该减轻胃肠道的不良反应以减少患儿的痛苦，从而提高KD治疗的长期保留率。我们也发现患儿易感冒的百分比有29%，这可能与在KD治疗过程中免疫力下降有关。总之，我们应该重视KD的不良反应，积极采取对症支持治疗。

在本次研究中发现，家长自觉癫痫发作控制不佳而退出KD治疗的有4例，依从性不良及体质变差的患儿各1例，因病情严重而死亡的患儿有2例，因厌食而退出治疗的患儿有2例。从研究中可以看出在失访例数中，因家长自觉癫痫发作控制不佳及患儿厌食而退出治疗的占较大比例。同期住院患儿中失访病例中，因家长依从性不良而退出治疗的也占有较大比例，CinthyaWibisono表示因孩子厌食及家长极差的依从性而终止KD治疗很常见，该研究结果与报道基本一致，提示国内外KD治疗的保留率与患儿的耐受性及父母或者监护人严格遵守饮食限制的能力有密切关系。

KD起效慢、周期长，且我国人口数量大，医院床位紧张，不能确保难治性癫痫患儿能够及时有效的得到住院KD治疗，且同期门诊与住院患儿相比较疗效高，在治疗过程中也能使家长有较好的依从性，这样更便于KD的治疗。所以门诊KD治疗较好的解决了这一难题。本次研究虽发现门诊KD治疗对难治性癫痫控制有效，但不足之处在于该研究病例样本量较少；同期回顾性比较的住院患儿失访量较大，也使得随访的样本量较少。

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